Al centro della scena, Sant'Andrea è crocifisso su una croce verticale, il suo corpo emaciato illuminato da una luce divina che ne accentua la drammaticità. Due figure, una in piedi su una scala e l'altra tirando le corde, tentano di scioglierlo, mentre un gruppo di spettatori, tra cui un soldato in armatura, osserva dal basso. Caravaggio, in quest'olio su tela del 1606-1607, trasforma la crocifissione in un evento intimo e privato, lontano dallo spettacolo pubblico, enfatizzando la presenza di Dio attraverso audaci contrasti di luce e ombra. È un capolavoro del Barocco che si adatta a uno spazio raccolto, invitando alla contemplazione.